En esta comedia mágica, un rudo jugador de hockey, Derek Thompson, es conocido no solo por su fuerza en la pista, sino también por su actitud cínica y su desprecio por las fantasías infantiles. Cuando un día, tras un partido, se burla de la creencia en el hada de los dientes frente a una niña, se encuentra con una sorprendente consecuencia: es transformado en un hada de los dientes real por una inesperada visita de un ser mágico.

Cuando Larry Daley, el ex vigilante del museo de historia natural, se convierte en un exitoso empresario, piensa que sus días de aventuras nocturnas han quedado atrás. Sin embargo, el caos se desata cuando se entera de que su querido museo está a punto de ser cerrado y los valiosos artefactos serán llevados al Smithsonian Institution en Washington D.C. Pero lo que Larry no sabe es que allí, las cosas no son tan tranquilas como parecen.