En una cálida tarde de verano, un grupo de amigos adolescentes que aún están en la escuela secundaria se cruzan accidentalmente en el instituto de una misteriosa institución: el Museo de Mysterios. Scooby-Doo, un gran danés siempre hambriento y su mejor amigo, Shaggy, son los epicentros del alboroto, mientras que Fred, Daphne y Velma se unen a la aventura. Juntos, deciden investigar una serie de fenómenos extraños que han comenzado a acontecer en su escuela, incluida la misteriosa desaparición de varias pertenencias valiosas.