En esta comedia familiar, seguimos las travesuras de un gigantesco y travieso gran danés llamado Marmaduke, quien vive con su familia, los Winslow. Cuando su dueño, Phil, decide mudarse con su esposa y sus tres hijos a una nueva ciudad, Marmaduke se siente fuera de lugar en su nueva casa y en su nueva vida. Con un hogar repleto de nuevos olores y el desafío de hacer amigos, el enorme perro rápidamente se da cuenta de que encajar no será tan fácil.

En el vertiginoso mundo de la comedia, un reconocido comediante, que en su juventud alcanzó la fama, se encuentra ante la dura realidad de un diagnóstico terminal. Atrapado entre la tristeza y el desasosiego, decide replantear su vida y las relaciones que ha construido a lo largo de su carrera. En su búsqueda de un sentido más profundo, contrata a un joven comediante, lleno de energía y sueños, para que le ayude a escribir un nuevo material cómico.