En esta comedia familiar, seguimos las travesuras de un gigantesco y travieso gran danés llamado Marmaduke, quien vive con su familia, los Winslow. Cuando su dueño, Phil, decide mudarse con su esposa y sus tres hijos a una nueva ciudad, Marmaduke se siente fuera de lugar en su nueva casa y en su nueva vida. Con un hogar repleto de nuevos olores y el desafío de hacer amigos, el enorme perro rápidamente se da cuenta de que encajar no será tan fácil.
Decidido a conquistar a su nuevo vecindario, Marmaduke se embarca en una serie de desastrosas aventuras, que incluyen una lucha con un gato muy agresivo y la inevitable rivalidad con otros perros. Entre los nuevos amigos caninos y las adversidades, el corazón de Marmaduke se llena de amor por una hermosa perra llamada Jezebel, pero también está lidiando con la presión de ser un perro popular en el vecindario.
Mientras navega por su vida social y enfrenta la posibilidad de perder la atención de su familia, Marmaduke rápidamente aprende lecciones sobre la lealtad, la amistad y la importancia de ser uno mismo. Con un aire de ligereza y humor tierno, la película aborda las experiencias de crecer y encontrar tu lugar en el mundo, todo desde la perspectiva de este encantador pero a menudo torpe perro. Al final, Marmaduke nos demuestra que, no importa cuán grande o pequeño seas, siempre puedes encontrar tu lugar en la vida.