En una ciudad que nunca duerme, un grupo poco convencional de científicos y entusiastas de lo paranormal se unen para enfrentar una amenaza sobrenatural que está más allá de su comprensión. Abigail, la experta en física, junto con su apasionada amiga Erin, dan el primer paso hacia la creación de una unidad de caza fantasmas. Juntas, se suman a la indómita Patty, una trabajadora del metro con un profundo conocimiento de la historia de Nueva York, y la excéntrica pero brillante Jillian, ingeniera de tecnología.

Cuando la feroz agente del FBI Sarah Ashburn, conocida por su habilidad para resolver crímenes con su enfoque metódico y analítico, es enviada a Boston para desmantelar a un violento cártel de drogas, se da de bruces con un obstáculo inesperado: el sargento de policía local, Shannon Mullins. Mullins es el antídoto perfecto para la seriedad de Ashburn; es ruda, descabellada y conocida en la comisaría por su estilo poco convencional y su carácter explosivo.

Tony Stark, el genio ingeniero y millonario detrás de la armadura de Iron Man, se encuentra en un momento de crisis personal. Después de los eventos traumáticos de Nueva York, que vimos en la batalla contra los extraterrestres en Los Vengadores, sufre de insomnio y ansiedad. Mientras trata de encontrar un sentido a su vida, su mundo se tambalea cuando un terrorista conocido como el Mandarín lanza una serie de ataques devastadores, dejando a la nación en caos y a Tony en la mira de la venganza.

En un país ficticio del norte de África, el carismático pero despótico líder, interpretado por Sacha Baron Cohen, viaja a Nueva York para presentar un discurso en la ONU que reafirme su poder absoluto y que no deje lugar a debate. Sin embargo, su viaje toma un giro inesperado cuando es víctima de un complot que lo deja varado y despojado de su identidad en el bullicioso mundo de la Gran Manzana.

En una ciudad llena de crimen y caos, dos detectives poco convencionales, Allen Gamble y Terry Hoitz, son los encargados de mantener el orden. Allen, un contador que prefiere resolver los casos desde su escritorio, y Terry, un ex estrella del uniforme caída en desgracia, forman un dúo que no podría ser más opuesto. Mientras los verdaderos héroes de la policía caen en un espectacular y dramático enfrentamiento, Allan y Terry se ven obligados a asumir el papel de los verdaderos protagonistas, aunque a regañadientes.