En un mundo desgarrado por el caos y la desesperación, un grupo de élite de la BSAA (Agencia de Seguridad para Bioamenazas) se enfrenta a una amenaza aterradora que podría acabar con la humanidad. Chris Redfield, un veterano agente de la BSAA, y su compañera Piers Nivans, están en la línea de fuego de un nuevo brote viral que transforma a las personas en horribles criaturas. La situación se complica aún más cuando las antiguas rivalidades y secretos del pasado resurgen, lo que lleva a Chris a unirse a su antigua amiga, la agente de la policía de Raccoon City, Jill Valentine.

En un mundo donde la violencia y el pequeño crimen parecen ser parte del día a día, un ex-soldado de fuerzas especiales lleva una vida tranquila en un barrio austero. Sin embargo, su paz se ve interrumpida cuando el pasado, que pensaba haber dejado atrás, regresa de manera brutal. Un grupo de criminales, ansiosos por dejar su huella en el mundo delictivo, lo secuestran, obligándolo a revivir sus días de lucha y sacrificio.

En la Japón de finales del siglo XIX, la paz parece finalmente alcanzar al ex-samurái Kenshin Himura, quien ha colgado su espada para vivir una vida pacífica y proteger a aquellos que ama. Sin embargo, su tranquilidad se ve truncada cuando un nuevo y formidable enemigo aparece en escena: Makoto Shishio, un antiguo samurái que busca derrocar al gobierno Meiji y que no escatima en recursos para execute su plan. Con su ejército de guerreros deshonrados, Shishio lanza un asedio en Kyoto que pronto sumerge a la ciudad en el caos y la destrucción.