En una noche mágica en el Museo de Historia Natural de Nueva York, Larry Daley, el guardia nocturno más genial de la historia, descubre que la magia que da vida a las exposiciones está empezando a desvanecerse. Tras una serie de eventos peculiares y cómicos, se entera de que el secreto que mantiene todo en movimiento reside en un antiguo artefacto que no solo hizo posible la magia, sino que también necesita un “retoque” urgente.

En un mundo donde las presiones de la vida moderna pueden llevar a la desesperación, una mujer llamada Emily está luchando con la depresión tras la salida de prisión de su esposo, Martin. Para ayudarla a lidiar con su situación, su psiquiatra, el Dr. Jonathan Banks, le receta un nuevo medicamento antidepresivo que promete revolucionar su estado de ánimo. Sin embargo, lo que parece ser la solución a sus problemas pronto se convierte en un inquietante laberinto de efectos secundarios inesperados.