En un Londres contemporáneo, un hombre común, Quan, se ve atrapado en un torbellino de violencia y venganza tras un atentado terrorista que cobra la vida de su hija. Quan, un ex-combatiente vietnamita con un pasado oscuro, no es el tipo de persona que se rindió fácilmente. Con su mundo destrozado y decidido a hacer justicia, inicia una búsqueda implacable para descubrir la verdad detrás del ataque.

En el año 1926, Newt Scamander, un magizoólogo británico, llega a Nueva York con una maleta mágica repleta de criaturas extraordinarias. Su intención es simplemente visitar la ciudad y, por supuesto, documentar a sus inusuales amigos. Sin embargo, su llegada coincide con un creciente conflicto entre la comunidad mágica y los no-mágicos, o “muggles”.

En una noche mágica en el Museo de Historia Natural de Nueva York, Larry Daley, el guardia nocturno más genial de la historia, descubre que la magia que da vida a las exposiciones está empezando a desvanecerse. Tras una serie de eventos peculiares y cómicos, se entera de que el secreto que mantiene todo en movimiento reside en un antiguo artefacto que no solo hizo posible la magia, sino que también necesita un “retoque” urgente.