En un mundo devastado por un virus letal que convierte a las personas en criaturas violentas y rabiosas, un grupo de sobrevivientes lucha por mantenerse con vida en un escenario post-apocalíptico. En medio del caos, un experto en virología se convierte en la última esperanza de la humanidad.

En una noche mágica en el Museo de Historia Natural de Nueva York, Larry Daley, el guardia nocturno más genial de la historia, descubre que la magia que da vida a las exposiciones está empezando a desvanecerse. Tras una serie de eventos peculiares y cómicos, se entera de que el secreto que mantiene todo en movimiento reside en un antiguo artefacto que no solo hizo posible la magia, sino que también necesita un “retoque” urgente.