Un grupo de amigas de la infancia, conocidas como "Las Flawless Four", se reencuentra después de años separadas por sus vidas y responsabilidades. Sasha, la cabeza del grupo y periodista de entretenimiento, se siente frustrada con su carrera y su matrimonio. Lisa, una madre soltera, lucha con su vida cotidiana y su hija adolescente. Dina, la más extrovertida y salvaje del grupo, está lista para desatarse después de haber estado demasiado ocupada cuidando de su familia. Por último, está Ryan, quien ahora es una exitosa autora y está a punto de casarse con su atractivo novio.

Después de su exitosa misión en la secundaria, los agentes Schmidt y Jenko son enviados a una universidad para infiltrarse en un misterioso caso de tráfico de drogas. Su tarea es descubrir quién está detrás de una nueva y peligrosa sustancia llamada "WHYPHY" que ha comenzado a circular entre los estudiantes. La dinámica entre los dos compañeros sigue siendo hilarante, con Schmidt intentando madurar y tener una relación más seria, mientras que Jenko se deja llevar por la vida universitaria, uniéndose al equipo de fútbol americano y disfrutando del ambiente fiestero.