Después de su exitosa misión en la secundaria, los agentes Schmidt y Jenko son enviados a una universidad para infiltrarse en un misterioso caso de tráfico de drogas. Su tarea es descubrir quién está detrás de una nueva y peligrosa sustancia llamada "WHYPHY" que ha comenzado a circular entre los estudiantes. La dinámica entre los dos compañeros sigue siendo hilarante, con Schmidt intentando madurar y tener una relación más seria, mientras que Jenko se deja llevar por la vida universitaria, uniéndose al equipo de fútbol americano y disfrutando del ambiente fiestero.
A medida que avanzan en su misión, los agentes se ven envueltos en un torbellino de situaciones cómicas y absurdas que ponen a prueba su amistad. Con sus personalidades opuestas, enfrentan desafíos que los hacen cuestionar sus caminos. Mientras intentan descifrar la red de delincuentes, también deben lidiar con los entresijos de la vida universitaria, desde fraternidades hasta romances jóvenes, lo que añade una capa de caos a su ya complicada misión.
El humor desenfadado y las referencias culturales son constantes, y las interacciones entre Schmidt y Jenko son lo que realmente da vida a la historia. En un clímax lleno de acción y risas, los dos se ven obligados a unirse como nunca antes para detener a los criminales y salvar el día, todo mientras reflexionan sobre lo que realmente significa crecer y ser amigos en un mundo que siempre parece estar cambiando.