En un futuro cercano, el mundo ha dado la espalda a los mutantes y las esperanzas de una nueva generación parecen desvanecerse. Logan, el legendario X-Men conocido como Wolverine, vive en el ocaso de su vida. Ya no es el guerrero indestructible que solía ser; está cansado, herido y se siente desolado. Se dedica a cuidar de un anciano y debilitado Charles Xavier, una figura vital para la comunidad mutante que ahora lucha contra enfermedades mentales que confunden su poderosa mente.

En un mundo donde la línea entre los héroes y los villanos se difumina, Wade Wilson, el irreverente mercenario Deadpool, se encuentra en una situación inesperada: su amada ciudad de Nueva York ha sido invadida por una horda de mutantes malvados liderados por un antiguo enemigo de Wolverine. Para hacer frente a esta amenaza, Deadpool decide unirse a su viejo amigo, Logan, el imbatible Wolverine, quien a regañadientes acepta la ayuda de Wade, aunque no sin antes dejarle claro que su manera de hacer las cosas podría no ser del todo aceptable.