En un mundo donde la línea entre los héroes y los villanos se difumina, Wade Wilson, el irreverente mercenario Deadpool, se encuentra en una situación inesperada: su amada ciudad de Nueva York ha sido invadida por una horda de mutantes malvados liderados por un antiguo enemigo de Wolverine. Para hacer frente a esta amenaza, Deadpool decide unirse a su viejo amigo, Logan, el imbatible Wolverine, quien a regañadientes acepta la ayuda de Wade, aunque no sin antes dejarle claro que su manera de hacer las cosas podría no ser del todo aceptable.
A medida que la extraña pareja avanza en su misión, se ven obligados a superar sus diferencias, a menudo chocando en sus estilos de combate: táctica y retorcida diversión de Deadpool frente a la brutal ferocidad de Wolverine. A lo largo de su odisea llena de acción, metacomedia y, por supuesto, un humor irreverente, descubre que incluso los héroes más rudos pueden tener momentos de vulnerabilidad y amistad.
Con giros inesperados, referencias a la cultura pop y un elenco sólido de personajes secundarios, ambos deben enfrentarse a sus propios demonios, tanto internos como externos, para salvar no solo a Nueva York, sino a su propia relación. Entre peleas épicas y situaciones ridículas, esta aventura se convierte en un viaje sobre la identidad, la lealtad y la redención, porque, al final del día, incluso los antihéroes necesitan un compañero a su lado.