En un mundo donde la línea entre los héroes y los villanos se difumina, Wade Wilson, el irreverente mercenario Deadpool, se encuentra en una situación inesperada: su amada ciudad de Nueva York ha sido invadida por una horda de mutantes malvados liderados por un antiguo enemigo de Wolverine. Para hacer frente a esta amenaza, Deadpool decide unirse a su viejo amigo, Logan, el imbatible Wolverine, quien a regañadientes acepta la ayuda de Wade, aunque no sin antes dejarle claro que su manera de hacer las cosas podría no ser del todo aceptable.