En esta emocionante secuela, Riley ha crecido y se enfrenta a los típicos retos de la adolescencia. Ahora en plena etapa de preadolescencia, sus emociones están aún más expuestas que antes, y todo parece un torbellino de cambios. Alegría, Tristeza, Miedo, Ira y Desagrado deben adaptarse a esta nueva etapa y encontrar su lugar en la mente de Riley.

En un mundo donde la normalidad parece un lujo, cuatro hermanos mutantes, cada uno con su propia personalidad y habilidad, están listos para desafiar las expectativas. Leonardo, el líder reflexivo, es quien intenta mantener a sus hermanos enfocados; mientras que Donatello, el genio tecnológico, siempre tiene un nuevo invento bajo la manga. Por otro lado, Michelangelo es el alma juguetona del grupo, y Raphael, el más temperamental, se debate entre ser el guerrero feroz y el hermano protector.

En un mundo donde las múltiples dimensiones se entrelazan, Miles Morales, el joven Spider-Man de Brooklyn, se embarca en una nueva aventura que lo llevará más allá de todo lo que conoce. Después de haber aprendido a aceptar su papel como héroe, Miles descubre que no está solo en su lucha. Su vida da un giro inesperado cuando se reencuentra con Gwen Stacy, quien ha estado viajando por el Spider-Verse, invitándolo a unirse a una nueva y variada familia de Spideys.