Riley, ahora adolescente, enfrenta una reforma en la Central de sus emociones. Alegría, Tristeza, Ira, Miedo y Asco deben adaptarse a la llegada de nuevas emociones: Ansiedad, Vergüenza, Envidia y Ennui.

Después de años de estar protegidos del mundo humano, los hermanos Turtle se propusieron ganarse los corazones de los neoyorquinos y ser aceptados como adolescentes normales a través de actos heroicos. Su nueva amiga April O'Neil los ayuda a enfrentarse a un notorio sindicato del crimen, pero pronto se vuelven locos cuando un ejército de mutantes se desata sobre ellos.

Después de reunirse con Gwen Stacy, Miles Morales, el amigable Spider-Man del vecindario de tiempo completo de Brooklyn, es catapultado a través del Multiverso, donde se encuentra con un equipo de Spider-People encargado de proteger su existencia. Pero cuando los héroes chocan sobre cómo manejar una nueva amenaza, Miles se enfrenta a las otras arañas y debe redefinir lo que significa ser un héroe para poder salvar a las personas que más ama.