En la década de 1930, durante la Gran Depresión, dos hombres con sueños ambiciosos atraviesan el desolador paisaje de California en busca de trabajo y una vida mejor. George, un hombre pequeño y astuto, se ha convertido en el protector de Lennie, un gigante de buen corazón con una discapacidad intelectual. Aunque Lennie es fuerte y capaz de realizar trabajos físicos, su inocencia y falta de comprensión a menudo lo llevan a situaciones problemáticas.