En un pequeño y pintoresco pueblo, un joven veterinario llamado Leo se enfrenta a la crisis más grande de su vida. Tras la muerte de su querido perro, encuentra un antiguo collar mágico en su clínica que, contra todo pronóstico, le otorga la capacidad de revivir a su mascota. Sin embargo, hay una trampa: cada vez que utiliza el poder del collar, se encuentra atrapado en un ciclo de vida y muerte, perdiendo una parte de sí mismo cada vez que un animal es resucitado.

En un distante planeta verde y bullicioso llamado Planet 51, la vida transcurre en un ambiente pacífico y retro, muy parecido al de los años 50 en la Tierra. Los adorables habitantes de este planeta llevan una vida tranquila, disfrutando de sus jornadas laborales y de sus pasatiempos al aire libre, ajenos a la presencia de extraterrestres. Sin embargo, todo cambia cuando un astronauta humano llamado Chuck Baker aterriza accidentalmente en su mundo.