En un distante planeta verde y bullicioso llamado Planet 51, la vida transcurre en un ambiente pacífico y retro, muy parecido al de los años 50 en la Tierra. Los adorables habitantes de este planeta llevan una vida tranquila, disfrutando de sus jornadas laborales y de sus pasatiempos al aire libre, ajenos a la presencia de extraterrestres. Sin embargo, todo cambia cuando un astronauta humano llamado Chuck Baker aterriza accidentalmente en su mundo.
Chuck, emocionado por descubrir un nuevo hogar, se encuentra con un escenario muy diferente al que esperaba: los aliens piensan que es una amenaza y que su llegada es una invasión. Teeming con desconfianza, el valiente Lem, un joven habitante de Planet 51, decide ayudar a Chuck a evitar que lo atrapen y a encontrar una manera de regresar a casa. Mientras tanto, el gobierno local, liderado por el temeroso General Grawl, está determinado a capturar al intruso humano antes de que arruine la paz en su planeta.
Juntos, Chuck y Lem emprenden una serie de divertidas aventuras, intentando eludir a las autoridades y experimentando el choque cultural entre dos mundos completamente diferentes. Mientras el tiempo corre en su contra, ambos amigos descubren el valor de la amistad, el entendimiento y la tolerancia. En un desenlace emocionante, aprenderán que ser diferente no significa ser enemigo, sino que la diversidad puede ser la clave para la verdadera paz intergaláctica.