En el bullicioso corazón de Nueva York, una niña llamada Emily Elizabeth se encuentra un poco sola y anhelante de aventuras. Su vida da un giro inesperado cuando, tras conocer a un misterioso vendedor de mascotas, aparece en su vida un enorme perro rojo, veterano de un mal día y cuya única misión es hacerla feliz. Al principio, Clifford parece ser solo un cachorro adorable, pero a medida que crece de forma abrazable y desafiante, se convierte en el mejor amigo que Emily siempre deseó.