En el bullicioso corazón de Nueva York, una niña llamada Emily Elizabeth se encuentra un poco sola y anhelante de aventuras. Su vida da un giro inesperado cuando, tras conocer a un misterioso vendedor de mascotas, aparece en su vida un enorme perro rojo, veterano de un mal día y cuya única misión es hacerla feliz. Al principio, Clifford parece ser solo un cachorro adorable, pero a medida que crece de forma abrazable y desafiante, se convierte en el mejor amigo que Emily siempre deseó. Sin embargo, tener a un perro gigante tiene sus retos, y las travesuras del peludo amigo pronto atraen la atención de las autoridades y una despiadada empresa que busca capturarlo.
A medida que Emily y Clifford viven aventuras disparatadas juntos, la conexión entre ellos se vuelve más fuerte, enseñándole a la niña lecciones sobre el amor, la amistad y la importancia de aceptarse tal como uno es. Junto a sus leales amigos y su decidido tío, Emily se embarca en una emocionante misión para proteger a Clifford de aquellos que quieren separarlos. Con un toque de magia, humor y un corazón gigante, la historia nos muestra cómo un lazo inquebrantable puede cambiar nuestras perspectivas y enfrentarnos a los desafíos más grandes, demostrando que, aunque las cosas pueden parecer insuperables, juntos siempre podemos hallar el camino. Al final, Clifford no solo se convierte en el mejor amigo de Emily, sino también en su superpoder.