Cuando dos ejecutivos casados que tienen una aventura son chantajeados por un criminal violento, se ven obligados a darle la vuelta para salvar sus familias... no sin antes salirse todo de control.

Andrew Largeman (Braff) vuelve a su casa natal, en Nueva Jersey, después de diez años de ausencia para asistir al funeral de su madre. Allí rememora su pasado y conoce a una chica, Samantha (Portman), que quizá pueda cambiar su vida. Largeman, que acaba de dejar los antidepresivos que ha estado tomando durante años, comienza a redescubrirse a sí mismo, lo que incluye enfrentarse a su padre, psicólogo, y ayudar a Samantha a superar sus propios problemas pisicológicos.

Una historia de esperanza y humanidad, de miseria y supervivencia, que explora las fuertes sensaciones emocionales y físicas de tres personajes: Paul, Gato, y Cristina unidos por un accidente inesperado que hace que sus vidas y destinos se crucen, en una historia que los lleva al amor y la venganza. 21 gramos hace referencia al peso que perdemos cuando morimos, el peso llevado por los que sobrevivan.