En una pequeña y tranquila ciudad, algo extraño comienza a suceder. Un grupo de misteriosas muertes de hombres ha causado conmoción entre los habitantes, y las autoridades están desesperadas por encontrar respuestas. Un detective, intrigado por la inusual serie de crímenes, se une a una científica que investiga un potencial experimento fallido relacionado con la genética y la polinización.

En un mundo devastado por una plaga que ha aniquilado a casi toda la humanidad, Robert Neville, un investigador militar, se convierte en el último hombre vivo en Los Ángeles. Su existencia es una lucha diaria por la supervivencia en una ciudad ahora dominada por criaturas nocturnas, una especie de humanos mutantes que han sucumbido a la enfermedad y que son inmunes a la luz del día. Con cada amanecer, Neville busca formas de mantenerse protegido en su hogar fortificado, mientras investiga un posible antídoto para la enfermedad que arrasó con la civilización.