En un mundo devastado por una plaga que ha aniquilado a casi toda la humanidad, Robert Neville, un investigador militar, se convierte en el último hombre vivo en Los Ángeles. Su existencia es una lucha diaria por la supervivencia en una ciudad ahora dominada por criaturas nocturnas, una especie de humanos mutantes que han sucumbido a la enfermedad y que son inmunes a la luz del día. Con cada amanecer, Neville busca formas de mantenerse protegido en su hogar fortificado, mientras investiga un posible antídoto para la enfermedad que arrasó con la civilización.
Con la soledad como su única compañía, Neville se aferra a recuerdos de su antigua vida, mientras encuentra consuelo en los juguetes y objetos de recuerdo que lo rodean. Sin embargo, la realidad de su aislamiento se vuelve cada vez más opresiva. Su rutina se ve interrumpida cuando se encuentra con otros sobrevivientes, un pequeño grupo que lucha por sobrevivir y que también se enfrenta a los seres nocturnos. Este encuentro lo confronta con la esperanza y el dilema moral de lo que significa ser humano en un mundo que ha cambiado drásticamente.
A medida que se desarrolla la trama, la historia se convierte en una exploración del miedo, la soledad y los últimos vestigios de la civilización, llevando a Neville a una angustiosa decisión que podría cambiar el destino de la humanidad. Una tensión palpable se siente mientras cada encuentro lo acerca más a un futuro incierto.