En un mundo donde la batalla entre el cielo y el infierno se libra en la oscuridad, un ángel caído, interpretado por el carismático Christopher Walken, desciende a la Tierra con un plan maquiavélico: desatar el caos y la desesperación entre los humanos. Este ángel, conocido por su sed de venganza, busca un antiguo libro que contiene secretos sobre un misterioso niño profetizado para ser el salvador de la humanidad. Pero su ambición no será tan fácil de cumplir.

En esta loca secuela, nos reencontramos con Billy y Kate, quienes han dejado atrás los eventos desastrosos de su infancia, disfrutando de una vida más o menos normal en la bulliciosa ciudad de Nueva York. Billy trabaja en una moderna torre de oficinas que es todo un espectáculo de tecnología, mientras que Kate se ha adaptado a su nuevo entorno. Pero, como suele pasar, la tranquilidad no dura mucho.

En una aventura que mezcla ciencia ficción y comedia, un piloto de pruebas llamado Tuck Pendleton se ofrece como conejillo de indias para un experimento revolucionario: ser encogido a tamaño microscópico y ser inyectado en el cuerpo de un conejillo de indias. Sin embargo, un inesperado ataque de una banda rival provoca un caos durante la fase de miniaturización. En lugar de ser parte de la misión adecuada, Tuck termina siendo inyectado en el cuerpo de un nerótico y torpe inventor llamado Jack Putter, quien, sin saberlo, se ve envuelto en la locura de esta aventura.

En una tranquila ciudad costera, un grupo de jóvenes se encuentra en plena fiesta en un hermoso lago. Sin embargo, la diversión se convierte en caos cuando un grupo de voraces pirañas, criaturas prehistóricas que se creían extintas, es liberado accidentalmente en el agua. Los responsables de este desastre son un par de científicos que, en su afán de experimentar con un nuevo tipo de pez, no previeron las consecuencias de sus acciones.