En un mundo donde el ritmo y la familia van de la mano, un reencuentro inesperado sacude la vida de Elwood Blues, el hermano menor de la famosa banda. Tras pasar años en prisión, Elwood descubre que su querido hermano Jake ha fallecido, dejándolo con un vacío enorme en su corazón y una misión complicada. Al reunirse con su viejo colega de la banda, el saxofonista Murphy, y su novia de la infancia, Elwood se entera de que debe reunir a la antigua banda para salvar un orfanato que necesita fondos urgentemente.

En una Chicago llena de música y caos, dos hermanos recién salidos de prisión, Jake y Elwood, deciden reunirse para salvar el orfanato donde crecieron. Con la amenaza de que el lugar será cerrado debido a deudas fiscales, los hermanos se embarcan en una misión imposible: reunir a su antigua banda y organizar un concierto que recaude el dinero necesario. Pero no será fácil. La ciudad está llena de obstáculos, desde policías hasta una banda rival de country, que harán todo lo posible para detenerlos.