En plena década de los 80 en Nueva York, Roberta Glass es una ama de casa insatisfecha que se siente atrapada en su monótono estilo de vida. Un día, mientras hojea una revista, se topa con un anuncio intrigante sobre una misteriosa mujer llamada Susan, que está en busca de un contacto perdido. Roberta, interpretada por Roseanna Arquette, se siente tan fascinada por la vida vibrante y libre de Susan que decide seguirla. Todo toma un giro inesperado cuando, tras un extraño encuentro, Roberta se convierte en víctima de un accidente que le provoca amnesia.

En una tranquila comunidad de Pennsylvania, el detective John Book, interpretado por Harrison Ford, se encuentra inmerso en una investigación que lo llevará a cruzarse con un mundo ajeno y peligroso. Todo comienza cuando un niño Amish, Samuel, es testigo del asesinato de un hombre en una estación de tren. Este pequeño, en su inocencia, resulta ser la única persona que puede identificar al criminal, un caso que rápidamente atrapa a John en un torbellino de complicaciones.

En un mundo donde lo sobrenatural acecha en cada esquina de la ciudad de Nueva York, un trío de científicos al borde del despido se convierte en los últimos defensores de la humanidad. Peter Venkman, Ray Stantz y Egon Spengler son tres investigadores de lo paranormal que, tras ser despedidos de la universidad, deciden unir fuerzas para perseguir fantasmas de una manera muy poco convencional. Con un par de trucos y un equipo rudimentario, fundan su propia empresa especializada en la captura de entidades fantasmales.