En un mundo donde los monstruos son los protagonistas, dos estudiantes, Mike Wazowski y James P. Sullivan, se embarcan en una emocionante aventura hacia la adultez. Desde pequeños, ambos han soñado con asistir a la prestigiosa Universidad de Monstruos, donde esperan convertirse en los mejores asustadores.

En un tranquilo suburbio, un tipo común y corriente llamado Stan enfrenta un gran problema: la cárcel. Este típico hombre de negocios, lleno de inseguridades y poco músculo, descubre que pronto será encarcelado por un fraude inmobiliario. Aterrorizado por la vida tras las rejas y la posibilidad de ser víctima del temido bullying carcelario, decide buscar ayuda. Su salvador es un extraño maestro de artes marciales que le enseña técnicas de defensa personal que no solo transforman su cuerpo, sino también su mentalidad.

En un giro inesperado, la vida en Springfield se torna caótica cuando Homer Simpson, en un arranque de egoísmo, provoca una catástrofe ambiental al llenar el lago local de desechos de cerdo. Esto desata la ira del gobierno, que decide sellar la ciudad bajo un enorme domo de cristal, atrapando a todos los ciudadanos dentro. Mientras tanto, la familia Simpson se enfrenta a sus propios conflictos internos; Marge se siente traicionada por las acciones irresponsables de Homer, y Bart lucha por encontrar su lugar en medio del caos.

En un pequeño pueblo, una tímida adolescente llamada Louise se siente completamente invisible en el mundo de los populares. Con su cumpleaños número 16 a la vista, su vida parece un desastre total: sus amigos son un par de fracasados, y el chico que le gusta, el apuesto Brad, ni siquiera la mira. Pero todo cambia cuando descubre que es parte de una antigua línea de brujas. Con la ayuda de un antiguo libro de hechizos, Louise se embarca en una emocionante aventura para desatar su poder mágico.