En esta frenética secuela, seguimos la intensa vida de Chev Chelios, quien tras haberse recuperado de un ataque cardíaco en la primera película, se enfrenta a un nuevo desafío. Esta vez, su corazón ha sido sustituido por una batería artificial que requiere una carga constante de electricidad para seguir latiendo. Si no mantiene su energía alta, se enfrentará a la muerte inminente.

En un mundo donde la piratería enfrenta su mayor amenaza, Jack Sparrow se encuentra atrapado en un juego mortal entre seres sobrenaturales y poderosos gobernantes. Después de que el temido Lord Cutler Beckett ha comenzado a eliminar a los piratas, Jack y su tripulación se ven obligados a buscar una solución desesperada: viajar a las misteriosas costas del fin del mundo. Allí, en un reino surrealista y lleno de peligros, se cruzarán con antiguas deidades y la icónica Calypso, la diosa del mar.

Jack Sparrow, el carismático y problemático capitán, se encuentra en serios aprietos cuando su pasado lo alcanza en forma de una deuda con el temido Davy Jones, el capitán fantasma del Holandés Errante. Tras haber evadido su captura al convertir su alma en un puñado de engaños, ahora le exige que cumpla su parte del trato. Para evitar convertirse en un esclavo del mar, Jack debe encontrar el legendario corazón de Davy Jones, que le otorgaría un poder inmenso y la posibilidad de liberarse de su influencia.