Un grupo de amigos está pasando un grato agradable de reunión, hasta que empiezan a jugar a «verdad o reto». Lo que parece un juego de niños se acaba convirtiendo en algo terrorífico.
A la localidad de Bright Hope llega un forastero que rápidamente despierta las sospechas del sheriff, que termina por arrestarlo tras dispararle en la pierna. Samantha O'Dwyer se encarga de extraerle la bala en el calabozo. Pero esa noche un joven en un establo es asesinado y el ayudante del sheriff, la Sra. O'Dwyer y el detenido han desaparecido. Siguiendo la única pista que tiene, una flecha india, el sheriff buscará a la joven con la ayuda de algunos hombres, entre ellos un vaquero y un anciano.
Jim Bennett es un profesor de literatura de la universidad con un grave problema: le gusta demasiado apostar. Debido a su ludopatía, el profesor ahora tiene muchas deudas que saldar, deudas que le conducen hacia una nuevas amistades para nada recomendables. Bennet no sabe cómo pagar el dinero que debe y ya no tiene a quién acudir, por lo que se encamina a los bajos fondos de la ciudad en busca de una salida, pero allí no encontrará más que nuevos problemas.
Narra las aventuras de Chloe, una consentida perrita Chihuahua de Beverly Hills que se pierde en las humildes calles de México, sin ningún spa ni tienda exclusiva de Rodeo Drive a la vista. Sola por primera vez en su vida, no tiene más remedio que confiar en algunos inesperados amigos - un pastor alemán callejero y un tierno cachorro- para que le "echen una pata" y la ayuden a recuperar el coraje que necesita para volver a casa.
Dale Denton (Seth Rogen), cuyo trabajo es entregar citaciones judiciales, le compra la marihuana a Saúl, un camello (James Franco) que le vende un nuevo tipo de hierba llamado “Pineapple Express”, en honor a un fenómeno atmosférico. Saul quiere hacerse amigo de Dale, pero a éste sólo le interesan los negocios. Casualmente, Dale es testigo de un asesinato cometido por una policía corrupta (Rosie Perez) y por el líder de una banda (Gary Cole). En un descuido se deja en la escena del crimen un poco de la hierba de Saúl.
