En una mezcla explosiva de comedia y acción, seguimos a Dale Denton, un repartidor de pizza que también es un fumeta empedernido. Su vida da un giro inesperado cuando es testigo de un asesinato mientras visita a su proveedor de marihuana, el peculiar Saul Silver. Dale, al darse cuenta de que el asesino es un policía corrupto y que su vida está en peligro, decide huir con Saul. La pareja, que no podría ser más diferente, intenta atravesar un caos de situaciones disparatadas mientras tratan de dejar atrás a sus perseguidores.
A medida que la trama avanza, el dúo se encuentra con una serie de personajes extravagantes y situaciones absurdas, desde un grupo de mafiosos hasta un chalet lleno de armas. La risa se mezcla con la adrenalina, ya que Dale y Saul, completamente inadecuados y con poca experiencia en este tipo de enfrentamientos, deben usar su ingenio (y su trefa) para sobrevivir. Lo que comienza como una simple odisea para escapar de los criminales se convierte en una aventura salvaje que pone a prueba su amistad y su capacidad para manejar situaciones extremas.
Con diálogos hilarantes y momentos inesperados, esta comedia se convierte en una viaje donde el humor y la acción se entrelazan, mientras nuestros protagonistas intentan salir de un lío que ni en sus peores pesadillas habían imaginado. Todo esto, por un simple error de cálculo y un "Pineapple Express".