En esta cuarta entrega de la entrañable franquicia, Woody, Buzz y el resto de los juguetes han encontrado un nuevo hogar con Bonnie, la niña que ahora los cuida. Sin embargo, Woody sigue luchando con su identidad y propósito, ya que Bonnie ya no lo elige tanto como antes. Todo cambia cuando, durante un viaje por carretera, Bonnie crea un nuevo "juguete" llamado Forky, hecho de utensilios desechables. Para Woody, Forky representa mucho más que un simple juguete; es una manifestación del amor y la creatividad de Bonnie.

En un mundo dentro de la mente de una niña llamada Riley, cinco emociones esenciales toman el control de su vida diaria: Alegría, Tristeza, Miedo, Ternura y Desagrado. Cuando Riley es forzada a mudarse de su hogar en Minnesota a la caótica San Francisco, las cosas se complican para ella y para las emociones que la guían. Alegría, siempre optimista, intenta mantener el ánimo de Riley en alto y hacer que su transición sea algo positivo.

Carl Fredricksen, un amable y soñador viudo de 78 años, ha pasado toda su vida anhelando realizar una aventura especial en el paraíso sudamericano, un sueño que compartía con su difunta esposa, Ellie. Después de la lamentable pérdida de Ellie, Carl se siente atrapado en su propia casa, rodeado de recuerdos. Un día, en un arrebato de inspiración y un poco de desespero, decide cumplir el sueño de su esposa y emprender su viaje. Equipado con miles de globos de colores y su casa flotante, Carl levanta vuelo hacia el cielo.