Después de los devastadores eventos de "Avengers: Endgame", Peter Parker está intentando encontrar su lugar en el mundo. Con la mente llena de recuerdos de Tony Stark y la pesada carga de ser el héroe que todos necesitan, decide tomarse un merecido descanso. Se embarca en un viaje escolar por Europa con sus amigos, donde espera disfrutar de su juventud, coquetear con MJ y dejar un poco de lado sus responsabilidades como Spider-Man. Sin embargo, las cosas no salen como planeaba.

En un Londres contemporáneo, un hombre común, Quan, se ve atrapado en un torbellino de violencia y venganza tras un atentado terrorista que cobra la vida de su hija. Quan, un ex-combatiente vietnamita con un pasado oscuro, no es el tipo de persona que se rindió fácilmente. Con su mundo destrozado y decidido a hacer justicia, inicia una búsqueda implacable para descubrir la verdad detrás del ataque.

En un futuro cercano, Callum Lynch, un hombre enredado en un oscuro pasado criminal, se despierta sin recordar cómo llegó a un laboratorio secreto de una poderosa organización. Aquí, descubre que ha sido elegido para participar en un revolucionario experimento que usa tecnología avanzada para acceder a los recuerdos de sus ancestros. A través de un dispositivo llamado Animus, Callum se convierte en un miembro de la legendaria orden de asesinos, una sociedad que lucha por la libertad contra la opresión, todo ambientado en la época de la España del siglo XV.