En un mundo devastado por el caos y la destrucción, un nuevo brote viral, más letal que cualquier otro, amenaza con convertir a la humanidad en un ejército de zombis a medida que descarrila a la ciudad de San Francisco. Leon S. Kennedy, el hábil agente del gobierno, se encamina a la ciudad para investigar el origen del brote y rescatar a una científica secuestrada, cuyo conocimiento sobre la pandemia resulta crucial. En su camino, se encuentra con Claire Redfield, quien también está en la misión de salvar a un grupo de supervivientes.

En un mundo donde los villanos han encontrado un nuevo propósito, Gru se enfrenta a uno de sus mayores desafíos en su carrera de supervillano reformado. Después de haber dejado atrás su vida delictiva, ahora se dedica a ser el mejor padre posible para Margo, Edith y Agnes, pero todo se complica cuando un misterioso villano aparece en la escena. Este nuevo enemigo tiene un plan maestro: robar la felicidad de todos los niños del mundo utilizando un dispositivo que convierte sus sonrisas en risas malvadas.

En esta nueva aventura, Gru se encuentra en un momento crucial de su vida. Después de asumir un papel más activo en la crianza de sus tres hijas y de haber dejado atrás su vida de villano, se enfrenta a un nuevo reto: una misteriosa organización criminal llamada “Los Verdaderos Villanos”, que amenaza con desmantelar la paz y la armonía que ha construido con su familia.