En un mundo surrealista y lleno de simbolismo, un ladrón que vive en las calles de una ciudad caótica se encuentra con un misterioso alquimista que le ofrece una oportunidad de redención. Al ser llevado a un templo en lo alto de una montaña sagrada, el protagonista se adentra en un viaje espiritual y físico que desafía todas las convenciones. Allí, conoce a un grupo de personas peculiares, cada una representando diferentes aspectos de la humanidad y la decadencia del mundo moderno.

Un joven llamado Juan Preciado llega al pueblo fantasma de Comala, guiado por la promesa que le hizo su madre en el lecho de muerte: encontrar a su padre, un hombre que ha vivido en sus historias como un ser casi mítico. Una vez en el desolado pueblo, Juan descubre que la realidad es muy distinta a lo que esperaba. Comala está habitada por almas en pena, susurros de un pasado repleto de dolor y desilusión, donde los vivos apenas pueden diferenciarse de los muertos.