En un mundo donde lo extraordinario se convierte en lo cotidiano, una joven llamada Susan Murphy sufre un extraño incidente el día de su boda, siendo golpeada por un meteorito que la transforma en una gigante de 15 pies. Capturada por el gobierno, es llevada a una instalación secreta donde viven otros monstruos, incluidos un divertido y torpe hombre elástico, un escamoso hombre con un aspecto de reptil, un insecto gigante con un corazón de oro y una criatura de la oscuridad con un toque de locura. Cuando una amenaza alienígena, liderada por el malvado Gallaxhar, decide invadir la Tierra y capturar a Susan para sus propios fines, ella y sus nuevos amigos no tienen más opción que unirse para salvar el planeta.
Desafiando las expectativas, Susan se convierte en una heroína inesperada, aprendiendo a abrazar su monstruosidad y a luchar por lo que es correcto. Con la ayuda de sus peculiares compañeros —que demuestran que la verdadera fuerza proviene de la amistad y la aceptación— se embarcan en una aventura llena de acción y risas. Mientras luchan contra los alienígenas, todos descubren que lo que los hace diferentes también es lo que los hace especiales. Con momentos cómicos y tiernos, la historia convierte la alienación en celebración, mostrando que ser raro es definitivamente genial. Así, un grupo de monstruos poco convencionales se convierte en la última línea de defensa de la humanidad contra una invasión intergaláctica, dejando una lección sobre el valor de ser uno mismo en el camino.