En una bulliciosa ciudad de Nueva York, los Little son una familia típica, pero su vida da un giro inesperado cuando deciden adoptar a un nuevo miembro muy peculiar: un pequeño ratón llamado Stuart. A pesar de su diminuto tamaño, Stuart cuenta con una gran personalidad y una energía desbordante. Desde el principio, su adaptación a la vida en el hogar de los Little no es fácil, ya que debe ganarse el amor y la aceptación del resto de la familia, especialmente de George, el hijo menor que inicialmente no está muy emocionado con la llegada de un ratón como hermano.