Una extraña entidad negra de otro mundo se vincula con Peter Parker y le provoca confusión interna mientras lucha contra nuevos villanos, tentaciones y venganza.
Cuando es mordido por una araña genéticamente modificada, un estudiante de secundaria nerd, tímido y torpe, adquiere habilidades parecidas a las de una araña que eventualmente debe usar para luchar contra el mal como un superhéroe después de que la tragedia cae sobre su familia.
El Dr. Axel Cross (Morgan Freeman) es detective, psicólogo forense y escritor de éxito de novelas criminales. Cuando su sobrina Naomí desaparece, inicia su propia investigación. Siete chicas han desaparecido y se han encontrado dos cadáveres. Al lado del último de ellos ha aparecido una nota firmada 'Casanova'. Cross recibe la ayuda de Kate McTiernan (Ashley Judd), una joven doctora que ha conseguido escapar del secuestrador y puede ser la única persona capaz de identificar a 'Casanova'.
Archie Moses y Rock Keats han sido amigos y compañeros en el crimen durante demasiado tiempo como para no conocerse mutuamente. Sin embargo, durante una operación de tráfico de drogas de cierta envergadura, se descubre que Keats es un policía infiltrado y Moses acaba disparándole accidentalmente a la cabeza.
