La película sigue a una pareja recién casada, Scott y Annie Russell, quienes deciden dejar atrás la vida en la ciudad y mudarse a una hermosa pero aislada casa en Napa Valley. Al principio, todo parece perfecto: la casa tiene carácter, rodeada de viñedos y paisajes envidiables. Sin embargo, su sueño se convierte en una pesadilla cuando descubren que el vendedor, el enigmático Charlie, no ha logrado dejar atrás el lugar que una vez consideró su hogar.

En una cálida tarde de verano, un grupo de amigos adolescentes que aún están en la escuela secundaria se cruzan accidentalmente en el instituto de una misteriosa institución: el Museo de Mysterios. Scooby-Doo, un gran danés siempre hambriento y su mejor amigo, Shaggy, son los epicentros del alboroto, mientras que Fred, Daphne y Velma se unen a la aventura. Juntos, deciden investigar una serie de fenómenos extraños que han comenzado a acontecer en su escuela, incluida la misteriosa desaparición de varias pertenencias valiosas.

En un mundo alternativo de la década de 1980, donde los superhéroes han sido parte integral de la historia, un vigilante enmascarado es asesinado, lo que desata una serie de eventos que amenazan con cambiar el equilibrio global. Un antiguo compañero, Rorschach, empieza a investigar el crimen y descubre una conspiración más amplia que podría llevar al mundo a la aniquilación nuclear. Mientras tanto, un grupo de superhéroes retirados, incluidos el poderoso Dr. Manhattan, la fría y calculadora Espectro de Seda, y el encantador, pero trágico, Ozymandias, se ven arrastrados a la intriga.