En la vibrante y caótica ciudad de Gotham, Harley Quinn se encuentra en un punto de inflexión tras romper con el Joker. Liberada de las cadenas de su relación tóxica, decide tomar las riendas de su vida, pero pronto descubre que ser una mujer soltera en un mundo criminal no es tan fácil como parece. Con su inconfundible estilo, Harley comienza a disfrutar de su nueva libertad, solo para enfrentarse a un nuevo peligro cuando el temido crimen organizado de la ciudad se da cuenta de que ya no tiene la protección del Joker.
Cuando la joven Cassandra Cain, una ladrona de poca monta con habilidades sorprendentes, roba un valioso diamante perteneciente al despiadado Black Mask, Harley ve una oportunidad de recuperar su estatus en Gotham. Sin embargo, Black Mask, interpretado por un carismático Ewan McGregor, está en su persecución y no se detendrá ante nada para recuperar lo que pertenece a su colección.
Para sobrevivir, Harley se une a un grupo de inusuales aliadas, que incluye a la feroz cazadora Huntress, la guerrera Renee Montoya y la divertida y empoderada Canario Negro. Juntas, estas mujeres fuertes y variadas deben dejar de lado sus diferencias y aprender a trabajar en equipo. En medio de peleas explosivas y toneladas de humor oscuro, se embarcan en una misión para proteger a Cassandra y demostrar que, a veces, la verdadera fuerza está en la amistad.