Han pasado 20 años desde que Lloyd Christmas y Harry Dunne se embarcaron en su travesía desastrosa a Aspen. Ahora, la vida ha tomado giros inesperados para ambos, así que cuando Lloyd se entera de que necesita un riñón y que Harry tiene una hija que nunca conoció, los dos amigos deciden emprender una nueva y absurda aventura.
Lloyd, que había estado en una institución mental durante años haciéndose pasar por “una planta” por un golpe emocional del pasado, se reúne con Harry en una reunión improvisada y, al ver un atisbo de amistad, planean un viaje para localizar a la hija de Harry, quien resulta ser una joven bastante particular con sus propios problemas. Sin embargo, los planes no tardan en desmoronarse cuando se enfrentan a una serie de secuencias ridículas que incluyen malentendidos, chistes tontos y algunas situaciones bastante incómodas.
El camino está lleno de personajes excéntricos y momentos que solo esos dos pueden generar, mientras intentan desenredar un oscuro secreto familiar que lleva años oculto. Con cada paso que dan, las travesuras se vuelven más locas y la amistad se pone a prueba. Lo que empieza como un viaje para conocer a una hija desconocida se convierte en una carrera por la redención, con los gafotas protagonistas arrastrándose por el camino, demostrando que, a pesar de todo, la amistad aún puede ser la mejor medicina.